/ jueves 17 de marzo de 2022

UG TU CONECTE CON LA CIENCIA

DIVERSIDAD ESTRUCTURAL: HACIA LA BÚSQUEDA DE COMPUESTOS BIOACTIVOS MEDIANTE ORGANOCATÁLISIS


Dr. David Cruz Cruz

Departamento de Química

División de Ciencias Naturales y Exactas

Universidad de Guanajuato, Campus Guanajuato.

Diversidad molecular, el extraordinario conjunto de estructuras químicas distribuidas dentro de todo el espacio químico, ha definido el desarrollo de áreas de interés actual en química y biología. Actualmente, es conocido que el acceso a colecciones de pequeñas moléculas estructuralmente diversas y con cierto grado de complejidad contribuye en gran medida a la identificación de nuevos compuestos de interés biológico. La incorporación de complejidad estructural permite interacciones más específicas entre la molécula objetivo y los receptores biológicos, mientras que la diversidad estructural aumenta las posibilidades de identificar dichas moléculas.

En términos de diversidad, la naturaleza ha provisto un amplio suministro de estructuras moleculares complejas y diversas, las cuales representan moléculas distribuidas en todas las direcciones del espacio químico. Durante años, los productos naturales han jugado un papel importante, debido a su capacidad de modular una variedad de funciones biológicas.

Desafortunadamente, su uso como fármacos ha sido limitado debido a los problemas asociados a su abundancia natural, aislamiento y caracterización. Sin embargo, han inspirado el desarrollo de nuevos fármacos a través de métodos sintéticos. En este contexto, hoy en día uno de los temas más relevantes dentro la síntesis orgánica contemporánea, es la construcción de estructuras moleculares privilegiadas, pequeñas moléculas base de arquitecturas naturales complejas. Dichas estructuras, han llegado a ser de especial interés debido a que usualmente presentan actividad biológica importante, asociada a su conectividad y forma en un ambiente tridimensional.

La gran demanda actual de este tipo de compuestos ha generado un incremento en el desarrollo de nuevas metodologías, así como el perfeccionamiento de reacciones y protocolos sintéticos. Tradicionalmente, el desarrollo y descubrimiento de nuevos fármacos, compuestos con fines terapéuticos, así como compuestos con posible actividad biológica, se han preparado mediante el concepto clásico conocido actualmente como Síntesis Dirigida hacia un Objetivo (TOS).

Dicho concepto parte del propósito de sintetizar moléculas específicas, estructuralmente complejas, a partir de moléculas sencillas. A pesar de que esta estrategia ha tenido gran éxito para la preparación de compuestos bioactivos, actualmente la identificación de especies moleculares altamente específicas continúa siendo un gran desafío. En ese sentido, recientemente ha surgido el concepto Síntesis Dirigida a la Diversidad (DOS), el cual permite poblar diversas regiones dentro del espacio químico, mediante la síntesis de nuevos compuestos con alto grado de diversidad estructural, funcional y estereoquímica. Esta metodología describe la generación de bibliotecas de pequeñas moléculas a través de la síntesis corta, deliberada, simultánea y eficiente de más de un compuesto objetivo.

A través de esta técnica se han generado bibliotecas de compuestos con un amplio rango de propiedades físicas y biológicas, incluyendo fármacos, candidatos a fármacos y precursores para estructuras más complejas. Coincidentemente, durante el mismo año en que se desarrolló del concepto DOS, tuvo lugar el resurgimiento de la catálisis asimétrica mediante el uso de pequeñas moléculas orgánicas. En este contexto, el concepto de organocatálisis fue demostrado de manera eficiente a través de los trabajos reportados por los grupos de David W. C. MacMillan y Benjamín List (Premio Nobel de Química 2021).

Desde entonces, el campo de la organocatálisis ha experimentado un extraordinario progreso y ha emergido como una de las herramientas más robustas para la obtención de compuestos enantioméricamente enriquecidos. Particularmente, la aminocatálisis asimétrica ha sido de gran interés debido a la capacidad que presenta hacia la funcionalización estereoselectiva de compuestos carbonílicos. El conocimiento de que aminas quirales pueden ser empleadas para activar compuestos carbonílicos a través de conceptos fundamentales de reactividad, ha sido crucial en la evolución de este campo. En términos de diversidad, la aminocatálisis ha jugado un papel crucial debido a la forma simple y eficiente con la cual transcurren las reacciones.

Hoy en día, uno de los temas centrales en esta área de investigación está enfocado hacia la exploración de nuevos conceptos de activación catalítica para la generación de moléculas pequeñas y complejas a partir de precursores simples, sin la inversión de tiempo en procesos de protección-desprotección y aislamiento de intermediarios.

De lo anterior, es importante destacar que la aminocatálisis ha demostrado ser una importante llave de acceso a la diversidad, donde estructuras moleculares que van desde las más simples hasta las más complejas, han sido sintetizadas de manera eficiente. Recientemente, en nuestro grupo de investigación se ha desarrollado un nuevo concepto denominado Síntesis Dirigida a la Diversidad de Estructuras privilegiadas mediante Aminocatálisis (ApDOS), el cual se define como la síntesis estereocontrolada, deliberada y simultánea de más de un compuesto, a través de la participación de un modo de activación aminocatalítico en común. A diferencia de la Síntesis Dirigida a la Diversidad convencional, donde los puntos de expansión de la diversidad son sustratos en común, en este nuevo planteamiento, dichos puntos de expansión corresponden a modos de activación en aminocatálisis, intermediarios reactivos que resultan de la interacción del correspondiente catalizador quiral con una unidad reactiva dentro de una estructura molecular, los cuales son capaces de participar en una variedad de reacciones.

Una de las ventajas que ofrece ApDOS es que, mediante un modo de activación en particular, es posible generar una gran variedad de estructuras. Asimismo, el acceso a un modo de activación deseado es posible a través de una diversidad de productos. Como resultado, un sinnúmero de compuestos con una amplia diversidad estructural pueden ser obtenidos y con ello, una mayor probabilidad de identificar compuestos líderes para el desarrollo de fármacos.

Actualmente, en nuestro grupo de investigación estamos enfocados particularmente al desarrollo de nuevas metodologías sintéticas, empleando el concepto ApDOS, con el fin de acceder bibliotecas de compuestos con una amplia diversidad estructural, al mismo tiempo que dichos compuestos se obtienen de forma estereoselectiva. Esto último, abre un panorama más amplio hacia la búsqueda de compuestos bioactivos debido a que son conocidas las implicaciones estereoquímicas en sistemas biológicos.


Cualquier comentario sobre este artículo, favor de dirigirlo a eugreka@ugto.mx. Para consulta de más artículos www.ugto.mx/eugreka.

DIVERSIDAD ESTRUCTURAL: HACIA LA BÚSQUEDA DE COMPUESTOS BIOACTIVOS MEDIANTE ORGANOCATÁLISIS


Dr. David Cruz Cruz

Departamento de Química

División de Ciencias Naturales y Exactas

Universidad de Guanajuato, Campus Guanajuato.

Diversidad molecular, el extraordinario conjunto de estructuras químicas distribuidas dentro de todo el espacio químico, ha definido el desarrollo de áreas de interés actual en química y biología. Actualmente, es conocido que el acceso a colecciones de pequeñas moléculas estructuralmente diversas y con cierto grado de complejidad contribuye en gran medida a la identificación de nuevos compuestos de interés biológico. La incorporación de complejidad estructural permite interacciones más específicas entre la molécula objetivo y los receptores biológicos, mientras que la diversidad estructural aumenta las posibilidades de identificar dichas moléculas.

En términos de diversidad, la naturaleza ha provisto un amplio suministro de estructuras moleculares complejas y diversas, las cuales representan moléculas distribuidas en todas las direcciones del espacio químico. Durante años, los productos naturales han jugado un papel importante, debido a su capacidad de modular una variedad de funciones biológicas.

Desafortunadamente, su uso como fármacos ha sido limitado debido a los problemas asociados a su abundancia natural, aislamiento y caracterización. Sin embargo, han inspirado el desarrollo de nuevos fármacos a través de métodos sintéticos. En este contexto, hoy en día uno de los temas más relevantes dentro la síntesis orgánica contemporánea, es la construcción de estructuras moleculares privilegiadas, pequeñas moléculas base de arquitecturas naturales complejas. Dichas estructuras, han llegado a ser de especial interés debido a que usualmente presentan actividad biológica importante, asociada a su conectividad y forma en un ambiente tridimensional.

La gran demanda actual de este tipo de compuestos ha generado un incremento en el desarrollo de nuevas metodologías, así como el perfeccionamiento de reacciones y protocolos sintéticos. Tradicionalmente, el desarrollo y descubrimiento de nuevos fármacos, compuestos con fines terapéuticos, así como compuestos con posible actividad biológica, se han preparado mediante el concepto clásico conocido actualmente como Síntesis Dirigida hacia un Objetivo (TOS).

Dicho concepto parte del propósito de sintetizar moléculas específicas, estructuralmente complejas, a partir de moléculas sencillas. A pesar de que esta estrategia ha tenido gran éxito para la preparación de compuestos bioactivos, actualmente la identificación de especies moleculares altamente específicas continúa siendo un gran desafío. En ese sentido, recientemente ha surgido el concepto Síntesis Dirigida a la Diversidad (DOS), el cual permite poblar diversas regiones dentro del espacio químico, mediante la síntesis de nuevos compuestos con alto grado de diversidad estructural, funcional y estereoquímica. Esta metodología describe la generación de bibliotecas de pequeñas moléculas a través de la síntesis corta, deliberada, simultánea y eficiente de más de un compuesto objetivo.

A través de esta técnica se han generado bibliotecas de compuestos con un amplio rango de propiedades físicas y biológicas, incluyendo fármacos, candidatos a fármacos y precursores para estructuras más complejas. Coincidentemente, durante el mismo año en que se desarrolló del concepto DOS, tuvo lugar el resurgimiento de la catálisis asimétrica mediante el uso de pequeñas moléculas orgánicas. En este contexto, el concepto de organocatálisis fue demostrado de manera eficiente a través de los trabajos reportados por los grupos de David W. C. MacMillan y Benjamín List (Premio Nobel de Química 2021).

Desde entonces, el campo de la organocatálisis ha experimentado un extraordinario progreso y ha emergido como una de las herramientas más robustas para la obtención de compuestos enantioméricamente enriquecidos. Particularmente, la aminocatálisis asimétrica ha sido de gran interés debido a la capacidad que presenta hacia la funcionalización estereoselectiva de compuestos carbonílicos. El conocimiento de que aminas quirales pueden ser empleadas para activar compuestos carbonílicos a través de conceptos fundamentales de reactividad, ha sido crucial en la evolución de este campo. En términos de diversidad, la aminocatálisis ha jugado un papel crucial debido a la forma simple y eficiente con la cual transcurren las reacciones.

Hoy en día, uno de los temas centrales en esta área de investigación está enfocado hacia la exploración de nuevos conceptos de activación catalítica para la generación de moléculas pequeñas y complejas a partir de precursores simples, sin la inversión de tiempo en procesos de protección-desprotección y aislamiento de intermediarios.

De lo anterior, es importante destacar que la aminocatálisis ha demostrado ser una importante llave de acceso a la diversidad, donde estructuras moleculares que van desde las más simples hasta las más complejas, han sido sintetizadas de manera eficiente. Recientemente, en nuestro grupo de investigación se ha desarrollado un nuevo concepto denominado Síntesis Dirigida a la Diversidad de Estructuras privilegiadas mediante Aminocatálisis (ApDOS), el cual se define como la síntesis estereocontrolada, deliberada y simultánea de más de un compuesto, a través de la participación de un modo de activación aminocatalítico en común. A diferencia de la Síntesis Dirigida a la Diversidad convencional, donde los puntos de expansión de la diversidad son sustratos en común, en este nuevo planteamiento, dichos puntos de expansión corresponden a modos de activación en aminocatálisis, intermediarios reactivos que resultan de la interacción del correspondiente catalizador quiral con una unidad reactiva dentro de una estructura molecular, los cuales son capaces de participar en una variedad de reacciones.

Una de las ventajas que ofrece ApDOS es que, mediante un modo de activación en particular, es posible generar una gran variedad de estructuras. Asimismo, el acceso a un modo de activación deseado es posible a través de una diversidad de productos. Como resultado, un sinnúmero de compuestos con una amplia diversidad estructural pueden ser obtenidos y con ello, una mayor probabilidad de identificar compuestos líderes para el desarrollo de fármacos.

Actualmente, en nuestro grupo de investigación estamos enfocados particularmente al desarrollo de nuevas metodologías sintéticas, empleando el concepto ApDOS, con el fin de acceder bibliotecas de compuestos con una amplia diversidad estructural, al mismo tiempo que dichos compuestos se obtienen de forma estereoselectiva. Esto último, abre un panorama más amplio hacia la búsqueda de compuestos bioactivos debido a que son conocidas las implicaciones estereoquímicas en sistemas biológicos.


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